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Explorez la pathobiologie de l’axSpA

La pathogénèse inflammatoire chronique de l’axSpA est complexe et multifactorielle, déclenchée par des facteurs externes…

…qui implique différentes cellules de l’immunité adaptative et innée et des cytokines pro-inflammatoires.1-3

SÉRIE DE CONFÉRENCES AVEC LE PROFESSEUR IAIN MCINNES

Découvrez les cytokines et les progrès réalisés en rhumatologie

Regardez la première vidéo d'une série de conférences mettant en scène le professeur Iain McInnes, chercheur et clinicien renommé dans le domaine de la rhumatologie, et découvrez comment les progrès de la médecine moléculaire ont révolutionné notre compréhension de la pathogenèse de l'axSpA.

Les processus pathologiques de l’axSpA

Les processus pathologiques de l’axSpA ne sont pas encore totalement compris. Néanmoins, des études récentes ont permis de mieux comprendre les voies responsables de l’activation et du maintien de l’inflammation entraînant diverses manifestations cliniques, et certaines des principales cellules de l’immunité adaptative et innée et cytokines impliquées.1,3-7

Le rôle des cytokines dans l'activation de l'inflammation

Les résultats d’études récentes montrent que différentes cytokines, notamment les IL-17A, IL-17F, TNF, IL-12 et IL-23, ainsi que l’implication directe ou indirecte de la voie JAK/STAT, ont des rôles distincts dans l’activation de l’inflammation de différents tissus dans les SpA. Malgré la complexité des contributions relatives de chacune d’entre elles, des distinctions importantes émergent en ce qui concerne l’implication des cytokines dans certaines manifestations cliniques et phénotypes cliniques des SpA.3-5,7,8

Famille de l'IL-17

La famille des cytokines de l'IL-17 comporte six membres appelés IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E et IL-17F.9,13

L’IL-17A et l’IL-17F sont proches en termes de structure avec une homologie d’environ 50 % et ont une fonction pro-inflammatoire similaire, en activant leur voie de signalisation par le biais du même complexe récepteur.12 L’IL-17A et l’IL-17F existent à la fois sous la forme d’homodimères et d’hétérodimères, c’est-à-dire que 3 cytokines existent (IL-17A/A, IL-17A/F et IL-17F/F), et qu’elles ont toutes démontré leur caractère pro-inflammatoire dans l’axSpA.12,14

Il semble que deux récepteurs de l’IL-17 (IL-17RC et IL-17RA) agissent de concert comme médiateurs des signaux de l’IL-17A/A, l’IL-17F/F et de l’IL-17A/F.11,13

Des études ont montré que l’IL-17A et l’IL-17F coopèrent avec d’autres médiateurs de l’inflammation, comme les TNF, pour amplifier la réponse inflammatoire.12 La contribution de l’IL-17A et de l’IL-17F à la formation anormale de tissus osseux a été démontrée dans un modèle de différenciation ostéogénique de cellules souches humaines issues du périoste, ce qui indique l’importance de l’IL-17A et de l’IL-17F dans l’ostéogenèse.10

Le complexe récepteur
de l’IL-17A et de l’IL-17F

SÉRIE DE CONFÉRENCES AVEC LE PROFESSEUR IAIN MCINNES

Mieux comprendre le rôle de l'axe IL-23-IL-17 dans la pathogenèse de l'axSpA

Rejoignez le professeur Iain McInnes pour découvrir les dernières avancées scientifiques sur l'importance de l'axe Il-23-Il-17 dans le déclenchement des réponses pro-inflammatoires induites par les cytokines dans l'axSpA. 

Les résultats d’études semblent indiquer que l’IL-17 est régulée par des voies IL-23 dépendantes et IL-23 indépendantes dans l’axSpA

La famille de l'IL-17 dans l’axSpA

Le processus de l’axe IL-23–IL-17

L’IL-23 amplifie la prolifération et pérennise la présence des sous-ensembles de Th17, y compris la production d’IL-17A et d’IL-17F par les cellules Th17. Ce processus, communément appelé « axe IL-23–IL-17 », a été impliqué dans plusieurs maladies inflammatoires, notamment l’axSpA.13,14,18,19

Des résultats d’études récentes semblent indiquer que l’axe IL-23–IL-17 n’est pas une « cascade » linéaire dans l’axSpA. Les propriétés biologiques et pathobiologiques de l’IL-23 et de l’ IL-17 se chevauchent partiellement mais avec des différences.20 Bien que l’on pense encore que la voie IL-23–IL-17 de l'immunité adaptative joue un rôle dans l’activation de l’inflammation dans l’axSpA, les cellules du système immunitaire inné peuvent également produire des IL-17A et IL-17F indépendamment de l’IL-23.18,20 Cet aspect de la pathobiologie de l’axSpA peut être différent du PsA, dans lequel l’axe IL-23–IL-17 semble encore jouer un rôle clé.4,19-21

IL-23

Un régulateur important en amont de l’IL-1713,20

L’IL-23, un membre de la superfamille des IL-12, est un hétérodimère constitué des sous-unités p40 et p19.13,20 Il s’agit d’une cytokine importante impliquée dans la pathogénèse de plusieurs maladies inflammatoires à médiation immunitaire, notamment le psoriasis, le PsA, l’axSpA et les MICI.20 Son interaction avec différentes cellules et voies de cytokines en aval n’est néanmoins pas toujours identique en ce qui concerne ces maladies.20

Certains résultats d’études montrent que l’IL-23 peut migrer au travers des sites barrières comme la barrière cutanée ou intestinale, dans lesquelles les cellules dendritiques ont été activées, et atteindre les sites de pathogenèse de l’axSpA. Cela doit cependant faire l’objet d’une étude plus approfondie.20 Un rôle pro-inflammatoire clé de l’IL-23 est son activation des cellules Th17 pour la production d’IL-17, d’IL-22 et de TNF, ce qui provoque par la suite l’inflammation, la formation de tissus osseux et des érosions osseuses.4,13,20

L’axe IL-23–IL-17 était traditionnellement considéré comme un élément central de la formation anormale de tissus osseux dans les SpA, mais les avancées de la recherche ont montré que les processus pathologiques entraînant la perte ou la formation de tissus osseux peuvent varier en fonction des sites osseux et des types de maladies.4,20

L’IL-23 dans l’axSpA

IL-12

Rôle de l’IL-12 dans l’axSpA

L’IL-12 est une cytokine pro-inflammatoire composée de deux sous-unités (p35 et p40), créant un hétérodimère actif p70.24 Produite par des cellules de l’immunité innée, elle induit la différenciation des cellules T naïves en cellules Th1 sécrétrices d’IFN-gamma et de stimuler l’activité des cellules T.24,25

L’activité de l’IL-12 et celle de l’IL-23 sont étroitement liées. Ces deux cytokines inflammatoires ont en commun la sous-unité p40 et une chaîne de récepteur (IL-12R1), qui contrôle les voies de signalisation distinctes de l’IL-12 et de l’IL-23.24

Dans l’axSpA, la suractivation de l’IL-12 et de l’IL-23 augmente le nombre de cellules Th1 et Th17 qui circulent. Cela active la signalisation des cytokines et des protéines, ce qui favorise la différenciation des monocytes en ostéoclastes et contribue à la détérioration des articulations sacro-iliaques et périphériques.1,26,27

Voies de l’IL-12 dans l’axSpA

TNF

La signalisation des TNF joue un rôle dans les processus pathogènes de l’axSpA

La superfamille des TNF (TNFSF) comporte 19 cytokines pléiotropiques dont la structure est similaire.29,30 Les protéines de la TNFSF sont des facteurs clé de l’inflammation et sont impliqués dans la médiation de l’apoptose, l’angiogenèse, la prolifération cellulaire, ainsi que d’autres fonctions biologiques d’importance critique.29

Le TNF-α existe sous formes transmembranaire et soluble, et est essentiellement produit par des cellules T, des cellules NK et des macrophages.31 La signalisation cellulaire du TNF-α se fait par l’intermédiaire de 2 récepteurs—TNFR1 et TNFR2—dont les mécanismes de signalisation cellulaire, l’affinité de liaison aux ligands et les schémas d’expression sont différents.32,33 Le TNFR1 est le récepteur dominant qui est impliqué dans les réponses inflammatoires et immunitaires innées.28

Les signaux pro-inflammatoires du TNFR1 médiés par le TNF peuvent augmenter la résorption osseuse catabolique dans le rachis suite à la formation d’ostéoclastes et la production de métalloprotéinases matricielles, provoquant des érosions osseuses.28 De plus, la signalisation du TNFR1 et du TNFR2 (avec la participation d’autres cytokines) peut provoquer une formation anormale de tissus osseux indiquant une arthrodèse vertébrale en raison de l’activité accrue des ostéoblastes.28

Dans l’axSpA, la signalisation médiée par les TNF joue un rôle important dans la progression de la maladie.

Les cellules dendritiques activées peuvent sécréter des TNF-α, ce qui stimule la signalisation des cellules T et la différenciation des cellules Th.30 Des taux élevés de TNF peuvent être détectés dans la synoviale et dans d’autres parties du corps comme par exemple dans le sérum et l'humeur aqueuse des patients présentant une uvéite antérieure.34

Dans l’axSpA, le TNF peut agir en synergie avec les voies de l’IL-17 et de l’IL-23.

  • L’IL-23 active la différenciation des cellules Th17, ce qui provoque la production de cytokines comme l’IL-17 et une augmentation de la production de TNF.33
  • Les IL-17 peuvent se combiner avec les TNF et créer une expression des cytokines pro-inflammatoires plus importante (IL-6 et IL-8 par ex.) que si chacune de ces cytokines agissait seule.35

TNF = facteur de nécrose tumorale.

Les TNF dans l’axSpA

JAK-STAT

Les voies JAK-STAT pourraient jouer un rôle important dans la pathogénèse de l’axSpA

Les molécules JAK sont un groupe de tyrosine-kinases intracellulaires comprenant 4 isoformes : JAK1, JAK2, JAK3 et tyrosine-kinase (TYK) 2.37 Ces groupes sont couplés avec des molécules transductrices de signaux et activatrices de transcription (STAT).5 De nombreuses cellules immunitaires et molécules effectrices utilisent différentes combinaisons de molécules JAK et STAT pour convertir les signaux de la surface cellulaire au noyau, où elles activent la transcription et induisent l’activation des gènes. Cette activation des gènes en aval a un rôle de régulation des différents processus biologiques, y compris l’activation des voies pathologiques dans l’axSpA.5,36,38 De nombreuses cytokines associées à la SpA sont médiées directement ou indirectement par l’intermédiaire de voies JAK-STAT.36

JAK = Janus kinase.

Voies JAK-STAT dans l’axSpA

Veuillez vous asseoir dans le théâtre de la science animée

Découvrez les mécanismes pathogéniques de l’axSpA, notamment le rôle des IL-17A et IL-17F

Découvrez les rôles distincts de différentes cytokines dans l’activation de l’inflammation dans le PsA

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SALLE SUIVANTE DE L’EXPOSITION SUR LA PATHOBIOLOGIE

Dysrégulation immunitaire

Étudiez comment la dysrégulation des cytokines conduit à l’inflammation chez les patients atteints d’axSpA.

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de l’axSpA

  1. Furst DE, Louie JS. Targeting inflammatory pathways in axial spondyloarthritis [Cibler les voies de l'inflammation dans la spondyloarthrite axiale]. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):135. Published 2019. doi:10.1186/s13075-019-1885-z
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